Die Intima-Media-Dicke (IMT) wird in zahlreichen klinischen Studien als Surrogatendpunkt für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse genutzt. In sonographischen Längsschnitten der A. carotis (B-mode) ist die IMT als doppelte Linie zu erkennen, die den anatomischen Grenzflächen zwischen Lumen/Intima und Media/Adventitia entspricht. Davon abzugrenzen sind arteriosklerotische Plaques, die als fokale Verdickungen von mindestens 0.5 mm oder 50% der IMT in das Gefäßlumen ragen. Plaques der A. carotis stellen ein größeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse dar und müssen daher sorgfältig von einer Erhöhung der IMT unterschieden werden. Mit der zuverlässigen sonographischen Differentialdiagnose von IMT und Carotisplaques beschäftigt sich die Arbeitsgruppe u.a. in Form von den 2004 eingeführten Mannheimer Consensus-Papieren. Ein aktuelles Update aus dem Jahr 2012 definiert Empfehlungen zur technischen Durchführung der IMT-Messung für die klinische Praxis sowie den Einsatz in klinischen Studien. Unverändert der wichtigste Marker für drohende Schlaganfälle aufgrund einer „symptomatischen“ Carotisstenose ist der Stenosegrad. Seit den 1980er Jahren können Carotisstenosen nichtinvasiv mit der Doppler-/ Duplexsonographie dargestellt und der Stenosegrad recht genau bestimmt werden. Unklar ist allerdings, ob und wann hochgradige bisher asymptomatische Carotisstenosen gefährlich werden können. Das Konzept der sogenannten „vulnerablen Plaques“ berücksichtigt daher auch die Zusammensetzung der arteriosklerotischen Plaques. Verschiedene Aspekte der Plaquemorphologie können dabei mittels Kontrastmittel-gestütztem Ultraschall (contrast-enhanced ultrasound, CEUS) dargestellt werden. Hierzu zählen potentiell emboligen wirksame Plaquecharakteristika wie Mikroulzerationen (siehe Abbildung) oder die Neubildung von Gefäßen in Plaques. Neben dem Einsatz verschiedener Ultraschallverfahren gewinnen auch andere moderne Bildgebungsverfahren wie hochauflösende MRT und PET an Bedeutung. Noch im experimentellen Stadium sind „Molecular imaging“-Verfahren, bei denen Biomarker von Plaques wie z.B. der Inflammationsmarker VCAM-1 mittels spezifischen Antikörpern markiert und mit Kontrastmittel dargestellt werden. Die Arbeitsgruppe Neurovaskulärer Ultraschall untersucht derzeit im Rahmen einer Kooperation mit dem Institut für Klinische Radiologie und Nuklearmedizin, der Gefäßchirurgie und der Pathologie Eigenschaften vulnerabler symptomatischer Plaques. Hierbei werden sonographisch definierte Plaquecharakteristika mit MR-morphologischen Ergebnissen verglichen und an histologischen Präparaten nach erfolgter Carotisendarterektomie validiert.

Sonothrombolyse

Neben diagnostischen Einsatzgebieten wird auch die therapeutische Anwendung von transkraniellem Ultraschall beim akuten Schlaganfall wissenschaftlich untersucht. Ultrasonographische Beschallung mit Frequenzen im diagnostisch genutzten Bereich können nachgewiesenermaßen die Thrombolyse beschleunigen. So konnten in klinischen und experimentellen Studien höhere Rekanalisationsraten durch Einsatz von kommerziellen 2MHz Ultraschallgeräten in Kombination mit Gewebsplasminogenaktivator (rtPA) als mit Verwendung von rtPA alleine erzielt werden. Eine Auflösung von Thromben ohne Einsatz von Lytika wie rtPA gelang unter experimentellen Bedingungen durch Verwendung von Ultraschall und Microbubbles in einem Frequenzbereich von wenigen Kilohertz (170 kHz) und im Megahertz-Bereich (1Mhz). Als Mechanismus dieses Effektes wird eine inerte Kavitation durch Platzen der Microbubbles genannt, die dann zu einer Destabilisierung des Thrombus führt. In neueren Arbeiten konnte auch die Bedeutung der sog. stabilen Kavitation nachgewiesen werden, bei der die Microbubbles in einem Ultraschallfeld mitschwingen ohne zu platzen. Eine Phase-II-Studie mit Anwendung von Ultraschall in diagnostischer Frequenz (2MHz) in Kombination mit Microbubbles und rtPA konnte eine signifikante Verbesserung der Rekanalisationsrate im Vergleich zu rtPA alleine ohne Erhöhung des Risikos einer sekundären Hämorrhagie zeigen. Unsere neurosonologische Gruppe hat in einem experimentellen Modell weitere Aspekte der Sicherheit dieses Therapieansatzes untersucht: In einem Rattenmodell der akuten Hirnblutung konnten wir zeigen, dass die Verwendung von 2MHz Ultraschall und Microbubbles zu keiner Vergrößerung der Hämorrhagie, des Umgebungsödems oder der Apoptoserate führt.

Um den thrombolytischen Effekt weiter zu optimieren, ist ein zielgerichtetes Ansteuern des Thrombus über eine spezifische Bindung von Microbubbles an das thrombotische Material ein vielversprechender Ansatz. Zu diesem Zweck hat unsere Gruppe neue sog. „Immunobubbles“ entwickelt, auf deren Oberfläche Abciximab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptor auf Thrombozyten, gebunden ist. Diese Immunobubbles zeigen ein hochspezifisches Bindungsverhalten an humanen Thrombus, so dass ein „molekulares Imaging“ des Gerinnsels in vivo möglich wird. Der kombinierte Einsatz von 2MHz-Ultraschall und Abciximab-Immunobubbles verfügt über ein gesteigertes thrombolytisches Potential im Vergleich zu unspezifischen Microbubbles oder alleinigem Ultraschall, wie wir in einem Rattenmodell des akuten thrombotischen Gefäßverschlusses zeigen konnten.