Stroke and Cancer

Der Zusammenhang zwischen Tumor-assoziierten Gerinnungsstörungen und dem ischämischen Schlaganfall wurde trotz der bekannten Bedeutung für andere thromboembolische Komplikationen wie tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenembolien lange unterschätzt. Epidemiologische Daten lassen für Deutschland die Zahl betroffener Patienten mit einem Zusammentreffen beider Erkrankungen auf bis zu 17.000/Jahr schätzen. Die korrekte Diagnose des Tumor-assoziierten Schlaganfalls hat hierbei weitreichende Bedeutung für die vorbeugende Therapie, Erhaltung von Lebensqualität und möglicherweise auch Krebsfrühdiagnose. Entsprechende Versorgungsstrukturen und Handlungsempfehlungen sind trotz der wachsenden individuellen und sozioökonomischen Bedeutung des Krankheitsbildes in Zeiten des demografischen Wandels bisher nicht etabliert. Unsere Arbeitsgruppe leistet daher seit vielen Jahren Pionierarbeit auf diesem Arbeitsfeld mit Fokus auf die klinische Versorgung betroffener Patienten und hat hierfür international Beachtung erfahren.

Aktuelle Forschungsvorhaben haben neben der Spezifizierung von Läsionsmustern betroffener Patienten in der MRT-Bildgebung vor allem die erstmalige Evaluation von entsprechenden risikoadaptierten Krebsfrüherkennngsprogrammen zum Ziel. In interdisziplinärer Kooperation mit unseren Partnern prüfen wir hierzu mit der CASIS-Studie den Nutzen eines klinisch-orientierten Krebsfrüherkennungsscreenings bei ausgesuchten Schlaganfallpatienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko für ein bisher nicht erkanntes Tumorleiden.

KOOPERATIONSPARTNER

• Prof. Dr. med. Peter Findeisen, Institut für Klinische Chemie, Universitätsklinikum Mannheim
• Prof. Dr. med. Ulrike Attenberger, Institut für Klinische Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Mannheim
• Prof. Dr. med. Georg Kähler, Zentrale Interdisziplinäre Endoskopie, Universitätsklinikum Mannheim
• Prof. Dr. med. Ralf Hofheinz, III. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim
• PD Dr. med. Eva Neumaier-Probst, Abteilung für Neuroradiologie, Universitätsklinikum Mannheim

PUBLIKATIONEN

• Schwarzbach CJ, Schaefer A, Ebert A, Held V, Bolognese M, Kablau M, Hennerici MG, Fatar M.: Stroke and cancer: the importance of cancer-associated hypercoagulation as a possible stroke etiology. Stroke. 2012 Nov;43(11):3029-34

Multizentrische Studien

Die Neurologische Klinik und Poliklinik der UniversitätsMedizin Mannheim beteiligt sich an nationalen und internationalen klinischen Studien zur Schlaganfalltherapie und -prävention sowie zur Diagnostik und Therapie der Multiplen Sklerose. Die Bürgerinnen und Bürger des Rhein-Neckar-Raumes und Patienten unserer Klinik sowohl der Ambulanz- als auch Akutversorgung waren und sind somit an der Entwicklung neuer Therapie- und Diagnostikverfahren beteiligt, die weltweite Anwendung erfahren.

Derzeit rekrutierend

• ATTACH-II (Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage) 
  Randomisierte, multizentrische, kontrollierte Phase III Studie mit verblindeter Outcome-Bewertung zur Blutdrucksenkung bei Patienten mit akuten intrazerebralen Blutungen. Ziel dieser Studie ist die Erfassung des therapeutischen Effektes einer intensiven Blutdrucksenkung (SBP ≤ 140 mmHg) verglichen mit der standardmäßigen Absenkung des Blutdrucks (SBP ≤ 180 mmHg). Primärer Endpunkt: Tod oder Einschränkung entsprechend der mRS 4-6 an Tag 90. Sekundäre Endpunkte: Bewertung des therapeutischen Nutzens (bezüglich der Lebensqualität, gemessen anhand von Lebensqualitätsbögen, EuroQoL, an Tag 90; bezüglich der Reduktion des Patientenanteils mit Hämatomvergrößerung, definiert als Volumenzunahme ≥ 33%, bestimmt mittels CT 24h nach Randomisierung); Bewertung der Sicherheit (Anzahl der Todesfälle; Anzahl der „treatment related“ SAEs in beiden Gruppen innerhalb von 72h nach Randomisierung) Weitere Informationen: ATTACH-II
• BASICS (BASilar artery International Cooperation Study trial)
  Randomisierte, multizentrische, kontrollierte Phase III Studie zur intraarteriellen Rekanalisation bei Basilaris-Verschlüssen. Ziel dieser Studie ist die Evaluation der Effektivität und Sicherheit einer zusätzlichen intraarteriellen Rekanalisationstherapie nach systemischer Thrombolyse bei Patienten mit Verschluss der Arteria basilaris. Primärer Endpunkt: Günstiges Outcome entsprechend der mRS 0-3 an Tag 90 Weitere Informationen: BASICS
• ECASS-4: ExTEND (European Cooperative Acute Stroke Study-4: Extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits) 
  Randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase IV Studie zur systemischen Thrombolyse im erweiterten Zeitfenster Ziel dieser Studie ist, die Hypothese zu überprüfen, ob mittels MRT selektierte Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall und Nachweis einer signifikanten Penumbra (PWI-DWI Mismatch) ein verbessertes klinisches Outcome nach systemischer Thrombolyse verglichen mit Gabe eines Placebos aufweisen. Primärer Endpunkt: Kategorialer Shift im mRS an Tag 90 Sekundäre Ziele: Sammlung explorativer Daten von funktionellem Outcome, einschließlich Depression und kognitiver Behinderung, und dem Effekt der Thrombolyse an Tag 90. Weitere Informationen: ECASS-4: ExTEND
• INCH (INR normalization in coumadin associated intracerebral hemorrhage)
  Randomisierte, multizentrische, kontrollierte Phase IV Studie zur INR-Normalisierung bei Marcumar-assoziierten intrazerebralen Blutungen. Ziel der Studie ist es, die Effektivität und Sicherheit von Prothrombin Complex (PCC) im Vergleich zu Fresh Frozen Plasma (FFP) bei Patienten mit Marcumar-assoziierter Blutung zu vergleichen. Primärer Endpunkt: INR ≤ 1,2 innerhalb drei Stunden nach Initiierung der Behandlung. Weitere Informationen: INCH
• WAKE-UP (Efficacy and safety of MRI-based thrombolysis in wake-up stroke: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial) 
  Randomisierte, multizentrische, nicht-kommerzielle klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Thrombolysetherapie bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall und unbekanntem Zeitpunkt des Symptombeginns. Ziel von WAKE-UP ist der Nachweis der Effektivität und Sicherheit der MRT-basierten Thrombolyse mit Alteplase bei Patienten mit Schlaganfall und unklarem Symptombeginn. Primärer Endpunkt: Günstiges Outcome entsprechend der mRS 0-1 an Tag 90 Weitere Informationen: WAKE-UP

In Nachbeobachtungsphase

• SPACE-2 (Stent-protected Angioplasty in Asymptomatic Carotid Artery Stenosis vs. Endarterectomy)
  Randomisierte, multizentrische, kontrollierte, offene Studie zur Therapie asymptomatischer Carotisstenosen. Ziel der Studie ist der Vergleich einer modernen an aktuellen Leitlinien orientierten medikamentösen Behandlung inkl. Lebensgewohnheitsmodifikation mit stentgeschützter Angioplastie (CAS) und Carotisendarteriektomie (CEA) bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose. Sicherheitsendpunkt: Rate jedweder Schlaganfälle (ischämisch oder hämorrhagisch) und Todesfälle jedweder Ursache innerhalb von 30 Tagen. Primärer Effektivitätsendpunkt: Kumulative Rate jedweder Schlaganfälle (ischämisch oder hämorrhagisch) und Todesfälle jedweder Ursache innerhalb von 30 Tagen plus ipsilaterale Schlaganfälle innerhalb von 5 Jahren Nachbeobachtungszeit. Weitere Informationen: SPACE-2
• TIAregistry
  Internationales, prospektives, nicht-interventionelles, Internet-basiertes Beobachtungsregister mit Langzeit Follow-up. Patienten mit transitorisch ischämischer Attacke (TIA) oder ischämischem Schlaganfall mit nur mildem Defizit (mRS ≤ 1) werden in regelmäßigen Follow-ups über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet. Ziel der Studie sind eine Abschätzung zerebrovaskulärer Ereignisse im Verlauf der Studie, eine extensive Analyse der Risikofaktoren und eine Evaluation regionaler Schlaganfall-Nachsorge-Ergebnisse. Primärer Endpunkt: kurzfristige und langfristige Eventraten atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akuten zerebrovaskulären Ereignissen mit mRS 0 oder 1 (TIA oder minor stroke innerhalb von 7 Tagen). Weitere Informationen: TIAregistry

Abgeschlossen

• INTERACT 2 (Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial)
  Internationale, prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie zur Evaluation des antihypertensiven Therapieregimes bei primären intrazerebralen Blutungen. Verglichen wird die Standardtherapie entsprechend AHA/EUSI Leitlinien mit einer aggressiven Blutdrucksenkung ≤ 140 mmHg systolisch. Es erfolgt eine Evaluation 28 und 90 Tage nach dem Akutereignis. Primärer Endpunkt: modified Rankin Scale > 2 an Tag 90. Sekundäre Endpunkte: Lebensqualität, Schlaganfallrezidiv, Myokardinfakt, Dauer des Aufenthaltes in der Akuteinrichtung sowie der Rehabilitationsklinik. Weitere Informationen: INTERACT-2
  Publikation: Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2013;368:2355-2365.
• FASEP-Studie (Fabry and Stroke Epidemiological Protocol)
  Internationale, multizentrische, epidemiologische Studie, bei der junge Patienten zwischen 18 und 60 Jahren, die einen Schlaganfall erlitten haben, auf das Vorliegen einer genetischen Erkrankung (Morbus Fabry) hin untersucht werden. Bei M. Fabry handelt es sich um eine genetisch bedingte Fettstoffwechselerkrankung (alpha-Galaktosidase-Mangel), die neben einer schmerzhaften Neuropathie, Nephropathie und Anhidrose ein erhöhtes Risiko von Schlaganfällen und Herzinfarkten zur Folge hat. Vorausgegangene epidemiologische Studien fanden eine Prävalenz des M. Fabry bei jungen Schlaganfallpatienten von circa 1%. Dieser wird jedoch im Rahmen der Schlaganfalldiagnostik häufig nicht diagnostiziert. Im Gegensatz zu vielen weiteren genetischen Erkrankungen ist jedoch eine spezifische intravenöse Therapie des M. Fabry mit Agalsidase möglich und sei August 2000 in Europa zugelassen. Diese Studie wird durch die Universität Rostock koordiniert, die bereits für die Durchführung der Vorläuferstudie (SIFAP, Stroke in Young Fabry Patients) verantwortlich war. Weitere Informationen: FASEP
  Publikation: ausstehend
• SENTIS 
  Publikation: Schellinger PD, Köhrmann M, Liu S et al. Favorable vascular profile is an independent predictor of outcome: a post hoc analysis of the safety and efficacy of NeuroFlo Technology in Ischemic Stroke trial. Stroke, 2013; 44: 1606-8
• PERFORM 
  Publikation: Bousser MG, Amarenco P, Chamorro A et al. Terutroban versus aspirin in patients with cerebral ischaemic events (PERFORM): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet, 2011; 377:2013-22
• FASTFlo tPA 
  Publikation: Emery DJ, Schellinger PD, Selchen D, et al. Safety and feasibility of collateral blood flow augmentation after intravenous thrombolysis. Stroke, 2011; 42:1135-7.
• SaTIS 
  Publikation: Siebler M, Hennerici MG, Schneider D, et al. Safety of Tirofiban in acute Ischemic Stroke: the SaTIS trial. Stroke, 2011; 42:2388-92.
• ECASS III 
  Publikation: Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke N Engl J Med 2008; 359: 1317-29
• FAST 
  Publikation: Mayer SA, Brun NC, Begtrup K et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2008; 358: 2127-37
• SAINT 
  Publikation: Shuaib A, Lees KR, Lyden P et al. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2007; 357: 562-71
• SPACE 
  Publikation: SPACE Collaborative Group, Ringleb PA, Allenberg J et al. 30 day results from the SPACE trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2006; 368: 1239-47
• ESTAT 
  Publikation: Hennerici MG, Bogousslavsky J, Lenzi GL et al. Intravenous ancrod for acute ischaemic stroke in the European Stroke Treatment with Ancrod Trial: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1871-8
• SPARCL 
  Publikation: Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack N Engl J Med 2006: 355: 549-59
• TRUMBI 
  Publikation: Daffertshofer M, Gass A, Ringleb P, et al. Transcranial low-frequency ultrasound-mediated thrombolysis in brain ischemia: increased risk of hemorrhage with combined ultrasound and tissue plasminogen activator: results of a phase II clinical trial. Stroke. 2005;36:1441–1446.

Transiente globale Amnesie: Die Rolle von Stress

SFB 636: Lernen, Gedächtnis & Plastizität des Gehirns: Implikationen für die Psychopathologie 
Teilprojekt C07: Implizite und explizite Lern- und Gedächtnisprozesse bei akuten und chronischer hippocampaler Beeinträchtigung: Die Rolle von Stress und Exstinktion (Projektleiter: Prof. Dr. K. Szabo, PD Dr. F. Nees)

Die Studie mit dem Titel “Implizite und explizite Lern- und Gedächtnisprozesse bei akuten und chronischer hippocampaler Beeinträchtigung: Die Rolle von Stress und Exstinktion“ wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 636 der Universität Heidelberg zum Thema „Lernen, Gedächtnis und Plastizität des Gehirns“ unterstützt. Ziel dieser Studie ist es, die Rolle von hippokampalen Lern- und Gedächtnisprozessen sowie die Auswirkungen von Stress bei akuter und chronischer Beeinträchtigung des Hippokampus am Beispiel der transienten globalen Amnesie (TGA) zu untersuchen. Erste Ergebnisse deuten auf eine veränderte Stressempfindlichkeit bei TGA-Patienten.

Publikationen

• Griebe M, Nees F, Gerber B, Ebert A, Flor H, Wolf OT, Gass A, Hennerici MG, Szabo K. Stronger pharmacological cortisol suppression and anticipatory cortisol stress response in transient global amnesia. Front Behav Neurosci. 2015 Mar 9;9:63. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00063. eCollection 2015.
• K. Szabo und A. Gass. Neue Aspekte zur Pathophysiologie der transienten globalen Amnesie. Aktuelle Neurologie. 2015 in Druck
• Jäger T, Bäzner H, Kliegel M, Szabo K, Hennerici MG. The transience and nature of cognitive impairments in transient global amnesia: A meta-analysis. J Clin Exp Neuropsychol. 2009;31:8-19
• Jäger T, Szabo K, Griebe M, Bäzner H, Möller J, Hennerici MG. Selective disruption of hippocampus-mediated recognition memory processes after episodes of transient global amnesia. Neuropsychologia. 2009;47:70-76

HirnAktivität – Körperlich fit, geistig auch!

Das Projekt „HirnAktivität“ wird unter dem Titel „Neuronale Plastizität im Alter unter körperlichem Training“ durch eine Forschungsförderung der UniversitätsMedizin Mannheim unterstützt.

Neben der Relevanz für den Einzelnen hat das Altern eine zunehmende gesellschaftliche Bedeutung, denn mit der steigenden Lebenserwartung der Menschen in den Industrieländern kommt es zu einer Umkehr der Alterspyramide. Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Gehirnerkrankungen (z.B. Schlaganfall) konnte gezeigt werden, dass regelmäßige Übung zu einer funktionellen Adaptation des Gehirns führt. Neuere Studien deuten an, dass – im Gegensatz zu früheren Annahmen – auch im Alter eine solche, durch Erfahrung modifizierte Anpassung der Hirnfunktion möglich ist.

Diese Studie untersucht an Probanden aus der gesunden Mannheimer Bevölkerung im Alter ≥ 60 Jahren, ob körperliches Training im Alter zu einer sogenannten „gebrauchsabhängigen Plastizität“, also Reorganisation des Gehirns führt.

Strukturelle und funktionelle MR-Bildgebung bei Marklagerläsionen

Bezugnehmend auf frühere klinische Arbeiten über gesunde ältere Personen mit bildmorphologischem Nachweis von Marklagerläsionen und in Anknüpfung an die auch in unserer Klinik erhobenen Daten aus der LaDIS Studie, die unter anderem auch eine Affektion des Corpus callosum nachwiesen, versuchten wir, das bestehende Wissen um weitere strukturelle und funktionelle Bildgebungsdaten zu ergänzen.

In einer ersten Studie untersuchten wir an einer Gruppe gesunder älterer Probanden, welchen Einfluss altersabhängige Marklagerläsionen auf die strukturelle Integrität des zerebralen Netzwerks ausüben. Hierfür setzten wir DTI zur Darstellung der Faserverbindungen und eine Ausmessung des Corpus callosum ein.

Die Ganggeschwindigkeit (r = -0,409; p = 0,018) und die Einbeinstandzeit (r = -0,389; p = 0,025) korrelierten negativ mit dem Volumen der Marklagerläsionen. Der TBSS Gruppenvergleich wies signifikant reduzierte FA Werte mehrerer großer Faserzüge nach. Dies schloss folgende Strukturen ein: das Corpus callosum (mit den Regionen CC1, CC2, CC4, CC5, unter Aussparung von CC3) den inferioren longitudinalen Faszikel, den inferioren fronto-okzipitalen Faszikel und den superioren longitudinalen Faszikel.

In einer zweiten Studie untersuchten wir an einer weiteren Gruppe gesunder älterer Probanden, welchen Einfluss altersabhängige Marklagerläsionen auf die funktionelle Integrität des zerebralen Netzwerks ausüben. In drei aufeinander aufbauenden fMRT Paradigmen mit steigender Komplexität legten wir den Schwerpunkt auf Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis.

Wir fanden deutliche Veränderungen der Hirnaktivität mit zunehmender Komplexität der Aufgabe. Probanden mit geringen WML wiesen eine Vielzahl an Aktivierungsunterschieden zwischen den verschiedenen Aufgaben auf: einen Signalanstieg parallel zur Schwierigkeit, eine Rekrutierung zusätzlicher kortikaler Areale und einen Signalabfall in anderen Arealen (Cingulum, rechte Insula, Hippocampus). Demgegenüber konnten wir bei Probanden mit ausgeprägten WML nur geringfügige aufgabenabhängige Aktivierungsunterschiede beobachten.

Publikationen

• Griebe M, Amann M, Hirsch JG, Achtnichts L, Hennerici MG, Gass A, Szabo K. Reduced functional reserve in patients with age-related white matter changes: a preliminary FMRI study of working memory. PLoS One. 2014 Aug 13;9(8):e103359.
• Griebe M, Förster A, Wessa M, Rossmanith C, Bäzner H, Sauer T, Zohsel K, Blahak C, King AV, Linke J, Hennerici MG, Gass A, Szabo K. Loss of callosal fibre integrity in healthy elderly with age-related white matter changes. J Neurol. 2011 Aug;258(8):1451-9